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2月18日，上海交通大学医学院实验动物科学部陈学进研究员课题组和附属瑞金医院内分泌代谢病研究所李小英教授课题组的合作研究成果在国际一流学术杂志Cell子刊-Cell Metabolism（影响因子：17.565）上在线发表。研究论文题为Paternal Psychological Stress Reprograms Hepatic Gluconeogenesis in Offspring。该项工作全部由医学院科研人员在国内独立完成，陈学进研究员的博士研究生吴铃为论文的第一作者，瑞金医院内分泌代谢病研究所的陆炎博士和焦阳博士为论文的共同第一作者。

该论文工作模型

当今社会，随着经济水平的发展，生活方式的转型，焦虑、紧张、抑郁等心理压力与应激日益频繁，已严重危害人类健康。大量人群流行病学研究表明，心理应激（Psychological stress）与多个疾病的发生发展密切相关，如神经退行性疾病、心血管疾病、肿瘤、2型糖尿病等。此外，近年来的研究表明，母亲的心理应激，尤其是妊娠期间的应激，可促进子代肥胖和2型糖尿病的发生。但父亲应激，能否影响或调控子代的糖代谢情况，目前尚无文献报道。鉴于此，双方课题组通力协作，以C57BL/6小鼠为动物模型，系统的探讨了这一跨代遗传现象及背后的分子机制。研究人员将8周龄雄性小鼠置于50毫升离心管中（Restraint stress），每天2小时，持续2周（Stress组）。对照组小鼠（Control组）在此期间，自由进食与活动。2周后，将两组小鼠分别与正常雌鼠交配，进而获得子代小鼠（F1）。进而，课题组详细观察了两组小鼠（Control-F1、Stress-F1）的糖代谢表型，并发现：Stress-F1小鼠表现为血糖升高，丙酮酸耐量实验表明肝脏糖异生和肝糖输出能力增强，而葡萄糖和胰岛素耐量实验表明胰岛素敏感性并未改变。在基因表达层面，Stress-F1小鼠肝脏PEPCK的蛋白水平显著增加，但mRNA无明显改变，提示PEPCK的表达可能受到转录后水平的调节。由此，课题组通过MicroRNA表达谱芯片，筛选出调节PEPCK表达的一个MicroRNA：miRNA-466b-3p的表达在Stress-F1小鼠肝脏中显著下调。在此基础上，课题组发现父亲应激后，血清糖皮质激素水平显著升高，引起精子miRNA-466b-3p启动子区域甲基化程度的增加，并遗传至子代小鼠，导致其肝脏中miR-466b-3p的表达下调，引起PEPCK蛋白表达的增加，从而引发子代小鼠糖异生增加，血糖升高。

本研究首次发现，父亲的心理应激，通过表观遗传等机制，调控子代的糖代谢状况。有趣的是，近年来，父亲至子代的跨代遗传调控作用（Intergeneration），已在多个动物模型上被发现。例如，给予父亲高脂、低蛋白等饮食处理后，可影响子代胰岛、肝脏中糖脂代谢相关基因的表达，进而影响子代小鼠的糖脂代谢稳态。因此，本研究进一步证实了环境因素介导的跨代遗传调控作用。而这些结果，将为日后人群层面相关疾病的研究提供有益的线索和理论基础。此外，陈学进研究员课题组长期致力于生殖、胚胎发育研究，李小英教授课题组则擅长于糖脂代谢的病理生理机制研究。在本项研究中，双方取长补短，精心合作，从而在该领域取得了这一重要研究进展。该项工作也得到国家科技部973重点研究计划和国家自然科学基金项目的资助。

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