人类对剪接体密码的探索才刚开始——访施一公团队

中国科学院院士施一公院士研究组近日两项生命科学基础原理研究取得重大突破，其两篇论文21日在线发表于国际顶级期刊《科学》上。

“中国人首次捕获剪接体高分辨率结构！”这些天一则振奋人心的消息传遍海内外。

这意味着，中国人率先登上了比2006年和2009年诺贝尔化学奖更具挑战的科学“山峰”，世界结构生物学界的公认难题——剪接体的结构“密码”已接近破译。

“施一公实验室向这个生命科学领域中几乎不可能完成的任务发起挑战，并在世界舞台上取得了成功。”美国科学院院士、著名结构生物学家丁绍·帕特尔这样评价。

记者来到位于清华大学的施一公实验室，一张画有剪接体三维结构及其执行剪接过程的图片呈现在眼前，看上去简单又极为难得。

简单是因为，通过图片可清晰看到，各个蛋白相互缠绕形成外形轮廓并不对称的剪接体的基本过程。难得是由于，这个结构解析曾被多少业内权威视作“生命科学领域中几乎不可能完成的任务”。

剪接体这颗分子生物学皇冠上的明珠，是不少生物学家的梦想。可是这个“淘气的家伙结构复杂，动态、多变”，在当时的技术条件下，没有科学家能清晰地“捕捉”它。

为完成这一步，施一公团队并肩奋斗了将近两千个日夜。

对于所有的多细胞生物，以及有成熟细胞核的单细胞生物而言，遗传物质DNA必须转化为蛋白质才能行使各种功能，而这中间的核心环节就是剪接体对DNA进行“剪接”。

“自1977年基因剪接现象被首次发现以来，世界上有很多团队都在研究剪接体的结构。直到今年5月份，我们能看到的剪接体分辨率也只有29埃，即2．9纳米，根本无法看清剪接体到底长什么样。”施一公说。

在结构决定功能的科学世界里，如果连这个蛋白长什么样都看不见，就很难解释它的发病机理，更别提药物研究了。

施一公团队从2009年起锁定剪接体研究领域。这是一个除导师外，完全由博士研究生组成的年轻团队。年龄最大的闫创业今年30岁，而杭婧和万蕊雪则分别为26岁和25岁。

对于一个连一台冷冻电镜设备都没有、团队才刚刚建立起来的实验室，要完成结构生物学界的重大研究举步维艰。

一开始，他们选择了从小处着手，试图从解析剪接体复合物中的一些重要组成蛋白的结构开始，试图逐步接近核心目标。然而，胆大心细、不满足于对“小蛋白”探索的施一公团队经过论证，最终还是决定直面最富挑战性的攻坚课题：完整剪接体的结构解析。

然而，现实却不像设想中那般美好。

杭婧用“黑夜中的摸索”来形容那段日子。在课题小组长周丽君博士毕业出国接受博士后训练之后，课题的重担落在了两位年轻的女孩身上。实验经验相对缺乏、没有师兄师姐引导的杭婧和万蕊雪，每天必须依靠阅读大量的文献和反复进行试验不断探索前行。在课题攻坚阶段，团队每人每天平均在实验室工作的时间为12至16小时。

施一公团队始终都有危机感，因为这个课题太重要了，全球不少团队都在做。科学只有第一没有第二，如果自己不沉下心来努力，一旦别人首先发表，那么团队之前的努力就会大打折扣。

为了收集数据，整个团队常常都处于通宵战备状态，学生凌晨5点离开了，施一公也是早晨6点才到家。“科学发现方面，我从不相信运气。”施一公说。

科学发现没有捷径可走，正因为这样，有些寂寞与苦涩必须挨过。

团队里一些成员已经近两年没有发表过一篇文章，生活单调得只有实验室—宿舍两点一线，常常几天几夜不合眼，只怕错过一个细节、一组高精确度的数据、一幅有价值的图像。

终于，他们的坚持有了回报。2015年3月底，当杭婧和万蕊雪第一次在电镜下看到了蛋白大致的样子时，“心里立刻产生了曙光”。

曾经，人类对基因认识分辨率只有29埃。

施一公的初步设想是，把分辨率做到20埃以下，就可以把成果发表出来。“谁知4月做数据处理时，我们惊喜连连。分辨率从11埃到5埃，再到3.9埃，最后是3.6埃！跟白日做梦似的。”

来不及沉浸在喜悦之中的施一公急忙带领团队夜以继日地完成论文写作。在送孩子回河南老家的火车上，总共4小时车程，施一公就写了4个小时。“那段时间头脑也是特别兴奋，即将完成的几天，躺在床上睡不着觉。”施一公说。

终于，这些付出在8月21日被赋予新的价值。

2009年诺贝尔生理与医学奖得主、哈佛大学医学院教授杰克·肖斯德克评价说，两篇论文为理解剪接体的结构和工作机制带来了巨大突破。剪接体是细胞内最后一个被等待解析结构的超大复合体，而这一等待实在太久了。

施一公团队表示，人类对剪接体密码的探索工作才刚刚开始。“这项工作的核心意义是让人类对生命过程和机理有了更进一步的了解。”下一步的工作重点是把不同剪接体相互间不同的地方看清楚，从而阐述内含子被去除、外显子被接在一起的分子机制，以期对人类生命过程和机理有更深入的了解。

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